Il primo documento che cita un edificio di culto dedicato a S. Anastasio ad Asti, risale al 792, ma non fornisce nessun elemento sulla struttura architettonica della chiesa. Secondo alcune fonti settecentesche nel 893 il re Berengario I avrebbe fondato un monastero femminile annesso alla chiesa di S. Anastasio, ma nei documenti il cenobio è ricordato solo dal 1008, con una donazione episcopale motivata dalla povertà delle religiose.
Nei secoli seguenti si susseguono cospicui lasciti a conferma dell'importanza del ruolo svolto dalle monache benedettine nella vita politica cittadina. Alla fine del XVI secolo le condizioni della chiesa medievale appaiono deprecabili, e all'inizio del secolo seguente si iniziano i lavori per la costruzione di un nuovo edificio barocco, a pianta cruciforme, che verrà in seguito demolito, negli anni 1907-1908, per la realizzazione del complesso scolastico tuttora conservato.

Durante i lavori per la costruzione della scuola sono emerse testimonianze materiali riferibili alla chiesa romanica, realizzata all'inizio del XII secolo sotto l'episcopato di Landolfo, lo stesso che aveva promosso l'edificazione del S. Sepolcro, oggi S. Pietro in Consavia. Il S. Anastasio medievale era suddiviso in tre navate absidate, senza transetto, con un sistema alternato di pilastri a sezione variabile, che riprendeva i modelli lombardi di S. Ambrogio a Milano e di S. Savino a Piacenza. Una parte cospicua dell'apparato decorativo della chiesa romanica, emerso al momento del ritrovamento dei resti dell'edificio, è oggi conservato presso il Museo di S. Anastasio, attiguo alla cripta. Si tratta di semicolonne, semipilastri e capitelli che presentano una ricca varietà nei soggetti rappresentati.

Lo schema generale è riconducibile a temi decorativi molto diffusi nella scultura romanica, con decorazioni geometriche, zoomorfe e vegetali di tono arcaico, e in un solo caso è rappresentata una figura umana alata.
Particolarmente suggestiva è la visita alla cripta medievale, la cui struttura architettonica è il risultato di due fasi costruttive: il nucleo più antico costituito da una cripta ad abside semicircolare con accessi laterali, risalente agli anni trenta del XI secolo, e un ampliamento del XII secolo con un nuovo sistema di accesso longitudinale.

L'edifico più antico utilizza materiale di spoglio per i sostegni e i capitelli, risalenti all'età romana e altomedievale, mentre negli ampliamenti le parti scultoree costituiscono un insieme con caratteri omogenei, correlati alla struttura dell'edificio.